ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΑΥΧΕΝΙΚΗ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑ ΚΑΙ ΠΟΙΟΝ ΚΑΡΥΟΤΥΠΟ ΘΑ ΕΠΙΛΕΞΟΥΜΕ

Πολυ συχνα βρισκομαστε μπροστα στο εξης φαινομενο να εχουμε αυξημενη αυχενικη και φυσιολογικο συμβατικο καρυοτυπο

Pregnancy outcomes according to NT measurement

Nuchal translucency	% Chromosomal defects	% Normal karyotype – fetal death usually prior to 20 weeks of gestation	% Normal karyotype – major fetal abnormalities	% Normal karyotype – alive and well
< 95th centile	0.2	1.3	1.6	97
3.5 – 4.4mm	21.1	2.7	10.0	70
4.5 – 5.4mm	33.3	3.4	18.5	50
5.5 – 6.4mm	50.5	10.1	24.2	30
> or equal to 6.5mm	64.5	19.0	46.2	15

Table adapted from Nicolaides 2004 and Souka et al. 2005.

Συχνοτητα αυξημενης αυχενικης διαφανειας με χρωμοσωματικες βλαβες
   ≤3.4 mm         0.33 %
3.5 – 4.4 mm      21.1 %
4.5 – 5.4 mm      33.3 %
5.5 – 6.4 mm      50.5 %
   ≥ 6.5 mm        64.5 %

Αυξημενη αυχενικη διαφανεια και κακο περιγεννητικο αποτελεσμα συνολικα
3.5 – 4.4mm         32%
4.5 – 5.4mm         49%
5.5 – 6.4mm         67%
   ≥6.5mm            89%

Πως θα γίνεται η διαχείριση αυτών των περιστατικών
• Ησυχάζουμε τους γονείς > Το συνολική κακή έκβαση όπως αναφέρεται σε πολλές μελέτες είναι περί τα 18%
• Ανατομικός υπερηχογραφίες έλεγχος στις 16 και 20 εβδομάδες που θα περιλαμβάνει εξειδικευμένο υπέρηχο καρδιάς
• Εάν αυτοί οι υπέρηχοι είναι φυσιολογικοί , τα γενετικά τεστ είναι αρνητικά (συμπεριλαμβανόμενου του μοριακού καρυοτύπου και τον ελεγχο NOONAN ), τα screening για λοιμώξεις είναι αρνητικά, και ο υπερηχος καρδιάς αρνητικός τότε η πιθανότητα να γεννηθεί ένα φυσιολογικό παιδί φτάνει στο 96 - 98 % με 2,2 πιθανότητα κακής νεογνικής έκβασης
• Εάν το οίδημα εμμένει μετά τις 20 εβδομάδες κακό περιγεννητικο αποτέλεσμα αναμένεται σε ένα ποσοστό 18 %

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ
1 Αρχικά όταν έχουμε αυξημένη αυχενική διαφάνεια κάνουμε τον ΔΙΕΥΡΥΜΕΝΟ ΜΟΡΙΑΚΟ ΚΑΡΥΟΤΥΠΟ ΜΕΣΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΚΑΡΥΟΤΥΠΟΣ aCGH για την ανίχνευση 512 ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ - ΠΛΑΤΦΟΡΜΑ COMPLETE CYTOVIEW (Αριθμητικες ανωμαλίες , όλα τα γνωστά μικροελλειπτικά σύνδρομα ανισοζυγίες ) . ο όποιος θα μας δήξει σε ποσοστό 80 % (των παθολογικών περιστατικών) τις κλασικές τρισωμίες [ ΤΡΙ 21, ΤΡΙ18, 45ΧΟ, ΤΡΙ 13, ΤΡΙ 22, ΤΡΙΠΛΟΙΔΙΕΣ, ΧΧΧ, κτλ ]
2 Σε περίπτωση που η αυξημένη αυχενική διαφάνεια συνεχίζεται να υφίσταται και μετά τις 16- 18 εβδομάδες ενώ έχουμε φυσιολογικό Μοριακό καρυοτυπο τότε η διαχείριση αυτών των περιστατικών αλλάζει καθότι η αυξημένη αυχενική διαφάνεια έχει συσχετιστεί με 1) δυσμενή έκβαση της κύησης /αυξημένη περιγεννητικη θνησιμότητα 2)με καρδιοπάθειες του εμβρύου 3) με σπάνια γενετικά σύνδρομα τα οποία μονό ένα μέρος έχει χαρτογραφηθεί γενετικά 4)μολύνσεις από CMV /B19 κα ιούς.

ΤΑ ΣΥΧΝΟΤΕΡΑ ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΑΥΧΕΝΙΚΗ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑ ΣΕ ΕΜΒΡΥΑ ΜΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΑΡΥΟΤΥΠΟ ΚΑΙ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΜΠΟΡΟΥΜΕ ΝΑ ΑΝΙΧΝΕΥΣΟΥΜΕ ΕΙΝΑΙ
ΣΥΝΔΡΟΜΟ                  ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ        ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ
Συν Noonan                       1/2500                    ad
DiGeorge                  1/4000                    ad
Nωτιαια μυικη ατροφια        1/7000                    ar
Θανατηφορος δυσπλασια     1/10000             σποραδικη
Συγγενης υπερπλασια επινε  1/14000                 ar
Smith lemli opitz                 1/20000                 ar
Aχονδροπλασια                   1/26000                 ad

Αυτά τα σύνδρομα ανήκουν στην κατηγορία των Μονογονιδιακών Συνδρόμων .Ο ελεγχος των Μονογονιδιακών Συνδρόμων είναι δύσκολος , δαπανηρός, γίνεται με την τεχνική Νext Generation Sequencing και είναι στοχευμένος (Δηλαδή κάθε φορά ψάχνουμε και μια κατηγορία Συνδρόμων).Επί παραδείγματι ο ελεγχοσ NOONAN ΕΙΑΝΙ ΠΟΛΥ ΔΥΣΚΟΛΟΣ ΓΙΑΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΧΘΟΥΝ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ 13 ΘΕΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΟΛΛΕΣ ΦΟΡΕΣ Η ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΠΟΥ ΔΙΝΕΤΑΙ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ 100 ΤΟΙΣ 100

Επί φυσιολογικού διευρυμένου χρωμοσωματικου ελέγχου με τον μέσης ανάλυσης ΜΟΡΙΑΚΟ ΚΑΡΥΟΤΥΠΟ και ανάλογα με την συνύπαρξη αλλων υπερηχογραφικων ευρημάτων συνεχίζεται η διερεύνηση σε δεύτερο επίπεδο με τον έλεγχο των Μονογονιδιακων συνδρομων . Τα Μονογονιδιακά Συνδρομα είναι ειδιαίτερη κατηγορία συνδρόμων (εχουν περιγραφεί 3500 περίπου γονιδιακές θέσεις -μεταλλάξεις) και ο έλεγχός αυτών των συνδρόμων δεν γίνεται με τον Μοριακό Καρυότυπο αλλά με άλλη τεχνική , η οποία εχει αυξημένο κόστος και τεχνικές δυσκολίες (NEXT GENERATION SEQUENCING). Εδώ το πρόβλημα είναι ότι κάθε φορά θα πρέπει να ζητάμε ότι θέλουμε ,γιατί αυτή η τεχνική δεν βγάζει λίστα όπως ο Μοριακός Καρυοτυπος με πολλα σύνδρομα αλλά σου ελέγχει στοχευμένα ότι ζητάμε.

Στην διερευνηση συγκεκριμενων συνδρομων ειναι δυνατον να οδηγησει και η ληψη λεπτομερους ατομικου και οικογενειακου ιστορικου .
Τετοια Μονογονιδιακά συνδρομα ειναι,
Νωτιαια μυικη ατροφια SMA
Και επι υπερηχογραφικων ευρηματων >
Noonan /Συγγενη Υπερπλασια Επινεφριδιων /Smith Leml Opitz /Αχονδροπλασίες /κρανιοσυνεωστώσεις/σκελετικές δυσπλασίες/σύνδρομα κώφωσης

Η αυξηση της αυχενικης διαφανειας ειναι ενα φαινομενο που δεν εχει πληρως διερευνηθει .Εξαιρετικα σημαντικη θεωρειται η λεπτομερης υπερηχογραφικη παρακολουθηση της κυησης παραλληλα με την διερευνηση των αιτιων που πιθανως να την προκαλεσαν, ετσι ωστε να συνεκτιμωνται ολα τα δεδομενα που θα εξασφαλισουν την υπευθηνη, γρηγορη και ασφαλη διαχειριση της υγειας του εμβρυου και της μελλουσας μητερας.

Συμπεράσματα
• Η έκβαση των εμβρύων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια δεν είναι τόσο κακή
• Με έναν καλόν υπέρηχο στις 22 εβδομάδες(περιλαμβανομένου του υπέρηχου Καρδιάς) και με όλα τα αλλά τεστ αρνητικά μπορούμε να εντοπίσουμε τα περισσότερα από αυτά τα 18 % έμβρυα που αναμένεται να έχουν κακή έκβαση
•.Με φυσιολογικούς υπερηχογραφικους ελέγχους αναμένεται ένα ευνοϊκό ποσοστό περί το 96 % φυσιολογικών νεογνών.
Όταν το οίδημα παραμένει μετά τις 20 εβδομάδες η πιθανότητα κακού περιγεννητικου αποτελέσματος είναι περί τα 20% .

Of the known 99 genetic/developmental syndromes associated with increased NT:

– Only 49 have genes identified

– Only 36 have reported mutations (400 in all)o

Genetic assessment following increased nuchal translucency and normal karyotype.

Pergament E, Alamillo C, Sak K, Fiddler M.

Source Northwestern Reproductive Genetics, Chicago, IL 60611, USA.

Abstract

OBJECTIVE:

The objective of this study was to assess the first formal approach for monitoring genetic/developmental syndromes associated with the presence of an increased nuchal translucency (NT) thickness (>3 mm) in the first trimester of pregnancy.

METHODS:

Multiple technologies-a DNA chip using the APEX technology, qPCR, microfluidic PCR, and sequencing-were applied to assay 310 mutations across five conditions-Noonan syndrome, congenital adrenal hyperplasia, spinal muscular atrophy (SMA), DiGeorge syndrome, and Smith-Lemli Opitz syndrome.

RESULTS:

We report the results of assessing the first 120 patients in which 8 cases of Noonan syndrome were detected as well as an unusually high rate of heterozygosity for SMA.

CONCLUSION:

While testing for Noonan syndrome in association with increased NT appears warranted, the reported association of the remaining four genetic syndromes is likely to be weak and possibly insignificant.

PMID: 21321969[PubMed - indexed for MEDLINE]

Syndromes related to increased Nuchal Translucency of fetus

The ultrasound finding of increased nuchal translucency from weeks 11 to 14 of gestation is most commonly associated with chromosomal abnormalities, such as trisomy 21, trisomy 18 or 13, Turner syndrome (45,X), triploidy, and other chromosomal defects. However, even in the absence of chromosomal abnormalities, increased nuchal translucency has been associated with an increased risk for adverse pregnancy outcome, including fetal abnormalities and genetic syndromes.

APEX (arrayed primer extension) based genetic test enables to determine 251 genetic changes in 8 genes that are known to be associated with more prevalent hereditary syndromes.

The genetic test of syndromes associated with increased nuchal translucency (NT) of the fetus allows examination of the most common genetic changes that cause hereditary syndromes like congenital adrenal insufficiency (21-hydroxylase insufficiency), Noonan syndrome, Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) and spinal muscular atrophy.

The indication for genetic testing is fetal NT increase (measurement 3 mm and more) during weeks 11-14 of gestation. Before genetic testing it is recommended to exclude fetal aneuploidy.

Congenital adrenal insufficiency (21-hydroxylase insufficiency)

Congenital adrenogenital syndrome is an autosomal recessively inherited disease in case of which cortisol and aldosterone synthesis in adrenal glands is disturbed. 21-hydroxylase insufficiency is the most common cause of congenital adrenogenital syndrome. The disease manifests clinically during neonatal age causing virilisation and life-threatening salt-loss syndrome. Virilisation in girls manifests as clitoris enlargement; in severe cases it may be difficult to identify the neonate’s sex. In boys the virilisation is not easily diagnosable, but in them the disease may manifest during the first weeks after birth as adrenal crisis, expressed as hyponatraemia, hyperkalaemia and metabolic acidosis.

The incidence of congenital adrenal insufficiency is about 1 per 15,000 neonates.The 21-hydroxylase deficiency is caused by mutations in the CYP21A2 gene. With this test a total of 20 mutations are detected in exons 1, 3, 4, 5, 6, 7 and 10. It is possible to detect 70% of cases of 21-hydroxylase deficiency associated with mutations in the CYP21A2 gene with the test.Prenatal diagnostics allows implementation of intrauterine treatment with glucocorticoid hormones for female fetuses, thus avoiding the development of virilisation.

Noonan syndrome

Noonan syndrome is an autosomal dominantly inherited disease characterised by short stature, congenital heart defect and delayed mental development of varying degree. Patients with Noonan syndrome also have a characteristic appearance: short neck, cervical skin fold, low set ears, hypertelorism. Additionally lymphatic system dysplasia may occur, which is the basis of cystic hygroma and occipital fold enlargement in the fetus.The incidence of Noonan syndrome is about 1:1000-2500.Noonan syndrome is genetically heterogeneous. In 50% of patients mutations occur in the PTPN11 gene. 10% of cases are associated with mutations in the SOS1 gene, 3% in the RAF1 gene and 1% in the KRAS gene. 59 known disease-related mutations in the PTPN11 gene, 24 mutations in the SOS1 gene, 10 mutations in the KRAS gene and 14 mutations in the RAF1 gene are analysed with this test. In addition one more disease-related mutation is analysed in the MEK1 gene. The analysis detection level of Noonan syndrome is about 70%.

Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS)

SLOS is an autosomal recessively inherited multiple anomalies syndrome based on a defect of cholesterol synthesis – insufficiency of enzyme 7-dehydroxycholesterol reductase. The syndrome is characterised by intrauterine and also postnatal growth retardation, moderate to severe mental retardation, malformations in many organ systems (cardiovascular, urogenital, gastrointestinal and central nervous systems). The patients have a characteristic appearance: ptosis, polydactyly, syndactyly of the II and III toes on both feet. The incidence of SLOS is 1:20,000-70,000.SLOS is associated with mutations in the DHCR7 gene. With this test all so-far described mutations in this gene are detected – a total of 121 mutations in exons 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9. The detection level of the test regarding SLOS is 97%.

Spinal muscular atrophy (SMA)

SMA is an autosomal recessively inherited disease characterised by progressive degeneration of the motoneurons of the anterior horn of the spinal cord leading to progressive muscular hypotonia. The patients’ mental development, emotions and perception are normal. There are 4 types of SMA:

>> SMA I or Werdnig-Hoffmann disease. The most severe clinical course, manifests in utero or before the third month of life.

>> SMA II is of medium severity. Symptoms develop between the 6th and 12th months of life, and the disease starts before the age of 1.5 years.

>> SMA III or Kugelberg-Welander disease. The mildest form, manifests from 2 to 17 years of age, the disease progresses relatively slowly, and many patients are able to walk until they are 30 to 40 years old.

>> SMA IV – adult form. Relatively benign, starts at the age of 12-36 years. SMA type IV may be a disease with different heredity, both recessive heredity as well as dominant and X-linked transmission has been described.

The incidence of spinal muscular atrophy is about 1:7000.

The deletion in the SMN1 gene, that occurs in 95% of patients, is detectable by the current test.