Κ Η Νicolaides 20032003 UOG 21;313-321/
I suspect that only nasal bone hypoplasia, nuchal
edema and the presence of multiple other second-trimester
sonographic markers will be associated with sufficiently
high likelihood ratios to reverse a low background risk
after first-trimester screening.

An alternative method of screening, for women not
presenting in the first trimester, is by a combination of
maternal age, serum biochemical testing and ultrasound
scanning. The detection rate of such combined screening
may also be more than 90% for a false-positive rate
of less than 5%.

The history of the second trimester sonographic markers for detecting fetal down syndrome and their current role in obstetrics practice
  PRENATAL DIAGNOSIS 2010 ;30;644-652
It is important to undersstand that first trimester screening changes the prevalence of down syndrome at 20 weeks , since more than 80 % of fetuses with down syndrome  already will have been detected.Thus it is far less likely that an that an isolated sonographic minor soft marker would indicate the presense of down syndrome in a fetus who has already undergone first trimester screening .As a result one must be very carefull to use a priori risks based on a prior screening, which combines all of the integrated testing that the patient has undergone including her age , oterwise, the presense of minor markers (short femur,short humerus,eif, pyelectasis, bright bowel) in the second trimester cannot be interpreted.

Anthony M. Vintzileos
It is our opinion that second trimester genetic
sonography should be performed and applied
only for the evaluation of patients at increased
risk for fetal Down syndrome, and not the low risk
population, for several reasons. First, considerable
expertise is necessary to rule out sonographic
fetal malformations (especially subtle
cardiac defects) and such expertise is not widely
available. In addition, application of genetic
sonography to the low-risk population may be
inappropriate and even dangerous, due to high
false-positive rates of 12%-15% in the high-risk
population (which is probably higher in low-risk
populations). In low-risk patients, the a priori
risk for fetal Down syndrome may be so low that
the presence of only one aneuploidy marker
does not usually elevate the risk enough to justify
genetic amniocentesis.
In low-risk populations, isolated markers
(other than increased nuchal fold thickness and
structural anomalies) should not be used as an
indication for amniocentesis testing.

T. K. LAU* and M. I. EVANS†
*Maternal Fetal Medicine Unit, Department of Obstetrics and
Gynaecology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong
(e-mail: Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε. ) and †Fetal Medicine Foundation
of America, Comprehensive Genetics and Mt. Sinai School of
Medicine, NY, USA
Second-trimester sonographic soft
markers: what can we learn from the
experience of first-trimester nuchal
translucency screening?

T. K. LAU* and M. I. EVANS†

    Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 123–125.  
It is
still unclear what the exact negative LR should be, how
many markers need to be included in the assessment,
and the precise definition of each marker. What is
certain, however, is that reproducible results cannot be
achieved until the same methodology is used consistently.
With the many effective screening
programs currently available in the first and early second
trimesters, it is likely that only very strong soft markers,
such as those with a LR of more than 10, will contribute
significantly to further improving the performance of
trisomy 21 screening programs. Therefore, efforts should
be focused on: (i) the development of a well-defined
protocol for the evaluation of these few strong markers,
including how to do it, when to do it, and who should do
it; (ii) the development of an algorithm for incorporating
these markers into existing screening programs, such
as in the recent study by Borrell et al.14; and (iii) the
confirmation of their efficacy as screening markers by
large prospective studies in an unselected population.
A screening program must undertake regular clinical audit
to evaluate local performance’11. There is still much to
be achieved before second-trimester soft markers find
a definite role in fetal aneuploidy screening. The basic
principle ofmedicine – ‘First do no harm’ – should always
be observed. Any test, be it diagnostic or screening in
nature, should not be used in clinical practice unless its
efficacy has been established.


Νέες δυνατότητες στον προγεννητικό έλεγχο για τα γενετικά νοσήματα του εμβρύου

Γράφει  ο Κωνσταντίνος Γ. Πάγκαλος
Κωνσταντίνος Γ. Πάγκαλος, MD, DSc
Καθηγητής Ιατρικής Γενετικής, Διευθυντής InterGenetics IAE
Συνεργάτης ΙΑΣΩ

Τι είναι αυτό που επιθυμούν οι μελλοντικοί γονείς σχετικά με την πρόληψη των γενετικών νοσημάτων του εμβρύου, μέσω του προγεννητικού ελέγχου και επομένως, τι είναι αυτά που οφείλουν να παρέχουν οι γενετιστές και οι μαιευτήρες;

Σειρά εκτεταμένων διεθνών ερευνών έχει καταδείξει ότι 80-90% των ερωτηθέντων εγκύων επιθυμούν τον προγεννητικό έλεγχο για όλα ει δυνατόν τα σοβαρά γενετικά νοσήματα.

Οι γενετιστές αναγνωρίζοντας αυτές τις ανάγκες και ερχόμενοι σε καθημερινή επαφή με τους μελλοντικούς γονείς, έχουν αναπτύξει σήμερα τα απαραίτητα εργαλεία-εξετάσεις, που επιτρέπουν την ασφαλή διάγνωση εκατοντάδων χρωμοσωματικών, αλλά και γονιδιακών γενετικών νοσημάτων στο έμβρυο.

Αρχικά, τις χρωμοσωματικές ανωμαλίες του εμβρύου μπορούσαμε να τις διαγνώσουμε με τον κλασικό μορφολογικό καρυότυπο εμβρυικών κυττάρων. Ήδη από το 2005 η InterGenetics σε συνεργασία με το Μαιευτήριο ΙΑΣΩ, καθιέρωσε διεθνώς τον διευρυμένο προγεννητικό έλεγχο χρωμοσωματικών ανωμαλιών (EPP®), που παράλληλα με τον κλασικό μορφολογικό καρυότυπο, αναλύει επιπλέον 23 μικροελλειπτικά σύνδρομα, αυξάνοντας έτσι σημαντικά το ποσοστό διάγνωσης παθήσεων που συνοδεύονται από δυσπλασίες και διανοητική καθυστέρηση.

Αργότερα το 2012, η InterGenetics σε συνεργασία με το Μαιευτήριο ΙΑΣΩ, αντικατέστησε την τεχνική αυτή με την ανάλυση χρωμοσωμάτων με τη μέθοδο των μικροσυστοιχιών (aCGH), τον λεγόμενο μοριακό καρυότυπο. Αυτή, αύξησε ακόμα πιο πολύ τη διαγνωστική μας ικανότητα, βρίσκοντας ότι περίπου 3% των κυοφορούμενων εμβρύων πάσχουν από κάποια χρωμοσωματική ανωμαλία. Το 2% μάλιστα, σχετίζεται και με την ηλικία της μητέρας, ενώ το 1% αφορά όλες τις ηλικίες των εγκύων.

Εκτός από τις χρωμοσωματικές ανωμαλίες, υπάρχει και μία δεύτερη μεγαλύτερη κατηγορία γενετικών νοσημάτων, οφειλόμενα σε μεταλλάξεις γονιδίων, που γνωρίζουμε ότι εμπλέκονται σε σοβαρές σωματικές δυσπλασίες και ψυχοκινητική καθυστέρηση των παιδιών. Τις ανωμαλίες αυτές δεν μπορεί να αποκαλύψει ο μοριακός καρυότυπος.

Τι γινόταν μέχρι σήμερα για τον έλεγχο αυτών των γονιδιακών μεταλλάξεων;

Εκτός από ελάχιστες επιλεγμένες περιπτώσεις στοχευμένων αναλύσεων, όπως π.χ. η μεσογειακή αναιμία, ήταν πρακτικά αδύνατο να ερευνηθούν στοχοποιημένα περισσότερα γονίδια, κύρια λόγω τεχνικών αδυναμιών και μεγάλου κόστους ανάλυσης ενός εκάστου γονιδίου. Έτσι, μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης του μοριακού καρυοτύπου και εφόσον αυτός ήταν φυσιολογικός και τα πιθανά υπερηχογραφικά ευρήματα επέμεναν, αόριστες μόνο υποθέσεις μπορούσαν να γίνουν για τη γενικότερη υγεία του κυοφορούμενου εμβρύου. Οι υποθέσεις αυτές τυπικά κατέληγαν είτε στη διακοπή της κύησης, είτε στην αποδοχή του όποιου εμπειρικού κινδύνου είχε η απλή ή σύνθετη υπερηχογραφική εικόνα για ένα γενετικό νόσημα, με σοβαρές συνέπειες για την ποιότητα ζωής του μέλλοντος παιδιού, αλλά και για την οικογένειά του και την κοινωνία γενικότερα.

Υπάρχει, μάλιστα, μία άλλη σημαντική διάσταση στην τεράστια αυτή αδυναμία, που ήταν η μη-ακριβής πρόβλεψη του κινδύνου για επόμενες παθολογικές κυήσεις των γονέων. Η ίδια αδυναμία περαιτέρω στοχευμένων γονιδιακών ελέγχων, ακόμα και στο γεννημένο πάσχον παιδί, άφηνε τους γενετιστές, τους μαιευτήρες και την οικογένεια σε πλήρη σύγχυση για τους πραγματικούς κινδύνους επανάληψης των παθολογικών ευρημάτων σε επόμενη κύηση.

Τη «σκοτεινή πλευρά της σελήνης», για τα σοβαρά γενετικά νοσήματα που μπορεί να εκφράζονται με υπερηχογραφικά ευρήματα σε όλα τα τρίμηνα της κύησης, φωτίζουμε με την πρόσφατη εισαγωγή (2015) του μαζικού ελέγχου γονιδιακών ανωμαλιών του εμβρύου, χρησιμοποιώντας τη γενωμική τεχνική NGS, με τα test Fetalis® και FetalSafe®, ανάλογα με τις ενδείξεις. Έτσι, σήμερα μπορεί να θεωρηθεί ότι δημιουργούνται οι προϋποθέσεις για μία ολοκληρωμένη πρόληψη σοβαρών γενετικών νοσημάτων, οφειλόμενα σε χρωμοσωματικές, αλλά και γονιδιακές ανωμαλίες του εμβρύου.

Στο πλαίσιο του test Fetalis® επιλέξαμε προσεκτικά, με συνδυασμό πολλών σύνθετων εργαλείων βιοπληροφορικής και αναφορά σε ειδικές βάσεις δεδομένων και στη βιβλιογραφία, ~759 γονίδια στα οποία παθογόνες μεταλλάξεις σχετίζονται άμεσα με γενετικά νοσήματα, που είναι δυνατό να εκδηλώνονται με υπερηχογραφικά ευρήματα. Βασική προϋπόθεση για την εκτέλεση αυτού του τεστ, είναι να έχει εκτελεσθεί μοριακός καρυότυπος και να έχει αποδειχθεί φυσιολογικός. Το test Fetalis® ολοκληρώνεται σε 10 ημέρες, που ακολουθούν τις 4 ημέρες ανάλυσης του μοριακού καρυοτύπου που προηγείται, δηλαδή σύνολο 14 ημέρες.


 September 2016Volume 215, Issue 3, Pages 298–305

The past few years have seen extraordinary advances in prenatal genetic practice led by 2 major technological advances; next-generation sequencing of cell-free DNA in the maternal plasma to noninvasively identify fetal chromosome abnormalities, and microarray analysis of chorionic villus sampling and amniotic fluid samples, resulting in increased cytogenetic resolution.

Noninvasive prenatal screening of cell-free DNA has demonstrated sensitivity and specificity for trisomy 21 superior to all previous screening approaches with slightly lower performance for other common aneuploidies. These tests have rapidly captured an increasing market share, with substantial reductions in the number of chorionic villus sampling and amniocentesis performed suggesting that physicians and patients regard such screening approaches as an equivalent replacement for diagnostic testing. Simultaneously, many clinical programs have noted significant decreases in patient counseling.

In 2012 the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development funded a blinded comparison of karyotype with the emerging technology of array comparative genomic hybridization showing that in patients with a normal karyotype, 2.5% had a clinically relevant microdeletion or duplication identified. In pregnancies with an ultrasound-detected structural anomaly, 6% had an incremental finding, and of those with a normal scan, 1.6% had a copy number variant.

For patients of any age with a normal ultrasound and karyotype, the chance of a pathogenic copy number variant is greater than 1%, similar to the age-related risk of aneuploidy in the fetus of a 38 year old. This risk is 4-fold higher than the risk of trisomy 21 in a woman younger than 30 years and 5- to 10-fold higher than the present accepted risk of a diagnostic procedure. Based on this, we contend that every patient, regardless of her age, be educated about these risks and offered the opportunity to have a diagnostic procedure with array comparative genomic hybridization performed.